덴스톡이 소개하는 치과 재료

1) 이 약 또는 이 약 구성 성분 및 테트라사이클린계 항생물질, 이미다졸 유도체에 과민반응이 있는 환자 2) 수유부 3) 소아 4) 디설피람을 투여한지 2주 이내의 환자 5) 코케인 증후군(Cockayne syndrome) 환자: 코케인 증후군 환자에서 메트로니다졸 함유 제제의 전신적 투여 시 치명적인 결과를 동반한 중증의 간 독성/급성 간부전의 급성 발생이 보고되었다.

1) 중증의 간질환 환자(메트로니다졸의 대사 속도가 느리므로 혈장에 메트로니다졸 및 그 대사물이 축적된다) 2) 신장애 환자 3) 중추신경계 질환 환자 4) 혈액 조성 이상 또는 혈액 응고장애 환자

이 약에 대한 안전성은 임플란트 주위염 성인 환자 84명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 활성 대조군 제3상 임상시험에서 평가되었다. 시험 대상자는 이 약(미노사이클린염산염이수화물/메트로니다졸벤조산염) 또는 미노사이클린염산염 치과용연고를 4주간 주 1회 투여받았다. 시험기간 동안 이 약 투여군에서 이 약과의 인과관계 여부에 관계없이 보고된 이상반응(TEAEs)은 치통 4.76%(2/42명)이 가장 높았으며, 그 외 모든 이상반응은 2.38%(1/42명)로 총 8명의 환자에서 13건이 관찰되었다. 이 약과 관련된 약물 이상반응(ADR)은 보고되지 않았다.

표 1. 3상 임상시험에서 보고된 이상반응(TEAEs)

임플란트 주위염 성인 환자를 대상으로 한 제2상 임상시험에서 약물이상반응 (ADRs)으로서 구강 농양이 이 약 투여군의 2.63%(1/38명)에서 보고되었고, 중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 아래에 명시된 정보는 미노사이클린염산염과 메트로니다졸 개개의 성분에 대해 수집된 정보이다.

• 미노사이클린염산염 치과용연고에서 수집된 정보 1) 과민반응: 과민 증상이 나타나는 일이 있으므로 이러한 증상이 나타났을 경우에는 투여를 중지한다. 2) 균교대증: 국소에 미노사이클린 내성균 또는 비감염성균에 의한 감염증이 나타나는 경우에는 투여를 중지한다. 3) 기타: 때때로 투여 부위의 동통, 드물게, 자극(발열통), 지각이상(치아의 돌출감)，편두통, 발진이 나타날 수 있다.

• 메트로니다졸 국소 제제에서 수집된 정보 이 약은 전신투여에 비해 AUC는 낮지만 전신투여와 관련된 이상반응의 발현을 배제할 수는 없다. 다음의 증상이 나타나면 사용을 중지하고 의사와 상의한다. 1) 과민증(접촉피부염/알레르기반응): 두드러기, 홍반성 발진, 홍조, 비충혈, 구강·피부·질 또는 외음의 건조, 열 가려움, 자통, 관절통, 증상의 악화 등 2) 소화기계: 복부, 상복부 등의 위장관 불쾌감, 변비, 설태가 낀 혀, 설염, 구내염, 췌장염, 복부경련, 때때로 구역, 구토, 미각 이상(불쾌한 금속성의 맛, 알코올성 음료에 대한 미각 변화), 식욕부진, 복부팽만감, 설사, 갈증, 구내건조 등 3) 순환 기계: 심전도상에서의 T파의 편평화 4) 혈액계: 가역적인 호중구 감소증, 혈소판 감소증 5) 비뇨생식기계: 질 내 투여에 의한 질분비물, 증후성 자궁경부염/질염, 외음/질 자극 증상, 전신투여에 의한 질칸디다의 과증식, 성교불쾌증, 성욕감퇴, 직장염, 때때로 골반 불쾌감 6) 중추신경계: 두통, 실신, 운동실조, 정신착란, 경련성 발작, 말초 신경병증, 조화불능, 자극과민, 우울, 쇠약, 불면, 비특이적 경련, 때때로 어지러움 7) 신장: 배뇨곤란, 방광염, 다뇨, 실금, 골반의 압박감, 암뇨 8) 기타: 눈에 접촉 시 눈물, 포진, 코의 농포, 소수포성 발진

1) 4주를 초과하여 투여한 이 약의 안전성·유효성은 확인되지 않았다(‘12. 전문가를 위한 정보’항 참조). 2) 영구적 치아 변색(황색-회색-갈색) 증상이 치아발육기(임신 후반기, 영·유아기, 12세 미만의 소아)에 테트라사이클린계 약물을 장기 복용하는 경우 더욱 흔하게 나타나며 단기간 반복적으로 복용하는 경우에도 관찰된다. 또한 법랑질 형성이상이 보고되었다. 또한, 다른 테트라사이클린계 약물과 마찬가지로 이 약은 어떠한 골형성 조직에서도 안정한 칼슘 복합체를 형성한다. 경구용 테트라사이클린 체중 Kg당 25 mg을 6시간 간격으로 투여한 경우 미숙아에게서 종아리뼈 성장률이 감소되는 것이 관찰되었다(‘6. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 창조). 3) 메트로니다졸을 경구 또는 정맥 투여한 환자에서 경련발작 및 사지의 마비 또는 감각이상을 특징으로 하는 말초 신경병증이 보고되었으므로 비정상적인 신경 징후가 보일 경우 치료를 중지한다. 4) 국소적인 불내성이 나타나면 치료를 일시적 또는 영구적으로 중지한다. 5) 치료 부위는 태양광선 또는 인공자외선에 노출되지 않도록 한다. 6) 이 약의 사용에 있어서 내성균의 발현을 방지하기 위하여 감수성을 확인하고 치료상 필요한 최소 기간만 투여하는 것이 바람직하다. 7) 증상의 개선이 보이지 않는 경우 계속 사용하지 않는다. 8) 감작 될 우려가 있으므로 관찰을 충분히 하고 감작되었다는 것을 나타내는 징후(가려움, 발적, 부기, 구진, 소수포 등)가 나타났을 경우에는 중지한다. 9) 다른 항생물질과 같이 장기 연용하는 경우에는 진균 등의 미생물의 과다증식을 유발할 수 있다.

메트로니다졸 개개의 성분에 대해 수집된 정보는 아래와 같다. 1) 이 약과의 관련성에 관해서는 아직 밝혀지지 않았으나, 경구 메트로니다졸을 알코올과 병용 시 디설피람양작용으로 antabuse 효과(발열, 홍조, 구토, 빈맥)가 나타난다는 보고가 있으므로, 이 약 사용 중에는 알코올음료나 알코올을 함유하는 약물을 피한다. 2) 경구 메트로니다콜과 디설피람을 알코올중독 환자에게 동시 투여했을 때 망상적인 과장, 혼란 등의 정신 반응을 초래한다고 보고되었으므로 이 약은 2주 이내에 디설피람을 복용한 환자에게는 사용하지 않는다. 3) 경구 메트로니다졸은 와파린 및 기타 쿠마린계 항응고제가 간에서 분해되는 것을 억제하여 이들 약물의 효력 증가로 인해 프로트롬빈 시간을 연장시킨다는 보고가 있으므로, 이러한 항응고제 치료를 받고 있는 환자에게 이 약을 사용하는 경우 프로트롬빈 시간과 INR 추적을 자주 하는 등 주의한다. 이 약의 사용 중 및 사용 중지 후 8일 동안은 경구 항응고제의 용량을 조절한다. 4) 비교적 고용량의 리튬을 투여받고 있는 환자에서 경구 메트로니다졸의 단기 요법에 의해 혈청 리튬 농도의 상승이 나타났고, 일부에서는 리튬 독성이 나타났다. 5) 시메티딘과 경구 메트로니다졸을 병용 시 메트로니다졸의 반감기 연장 및 혈장 청소율 감소가 나타날 수 있다. 6) 클로트리마졸 또는 티오코나졸과 같은 다른 이미다졸 제제와의 교차 감수성으로 접촉피부염이나 알레르기 반응을 일으킬 수 있다.

1) 임부 (1) 동물실험 결과 테트라사이클린계 약물은 태반을 통과하여 태자의 조직에서 검출되며 발달단계에 있는 태자에 대해 독성(주로 골격발달 지연과 관련)을 나타낼 수 있으며, 임신 초기에 약물이 투여된 동물에서 배자 독성이 확인되었다. 임신 후반기 투여로 인해 태자에 일과성 골발육부전, 치아착색·법랑질 형성부전을 일으킬수 있다(‘4. 일반적 주의’ 항 참조). (2) 임신한 마우스에 메트로니다졸을 경구투여 시 태자독성 또는 기형발생은 나타나지 않았지만, 복막 내로 투여했을 때, 이 약과의 관련성이 밝혀지지 않은 자궁내 사망이 관찰되었다. 동물실험이 항상 사람의 반응을 예측할 수 있는 것은 아니지만 메트로니다졸이 몇몇 설치류에서 발암성을 나타냈다. (3) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 경우에만 투여한다. (4) 이 약의 임신 중의 사용에 대한 연구는 실시되지 않았으나 메트로니다졸은 태반벽을 통과해서 태아의 순환계로 신속히 침투하여 태반장애를 일으키므로 임신 3개월까지는 사용하지 않는다. 2) 수유부 테트라사이클린계 약물이 모유 중으로 이행되며, 이로 인해 수유 중인 소아에서 영구적 치아 변색 및 법랑질 형성부전이 발생할 수 있다.(‘4. 일반적 주의’ 항 참조). 경구투여 후 혈장에서 발견되는 것과 비슷한 농도의 메트로니다졸이 모유를 통해 분비된다. 비록 국소적용 시는 경구투여 시에 비해 혈중 농도가 극히 낮지만 메트로니다졸은 마우스나 랫드에서 발암성이 나타났다. 이 약 투여 중에는 수유를 중단하거나 수유 시 이 약의 사용을 중지하도록 한다.

소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다(사용경험이 없다).

NAD+, NADH의 산화·환원과 관련하여 AST, ALT, LDH, 트리글리세리드, 포도당 효소 등의 혈청치에 영향을 미칠 수 있다. 이는 pH 7에서의 NADH(340 nm)와 메트로니다졸(322 nm)의 흡수피크가 유사한데 기인한다.

1) 미노사이클린염산염의 과량투여 시 증상: 황색뇨, 요당 감소, 간 및 신실질손상, 구역, 구토, 식도염, 식도궤양, 아나필락시스반응을 비롯한 과민반응이 나타난다. 간손상 및 췌장염이 발생할 수도 있다. 테트라사이클린 분해성분(Anhydro-4-epitetracycline-HCI)이 독성을 일으킬 수 있다(판코니증후군). 2) 메트로니다클의 과량투여 시 증상: 이 약의 과량투여와 관련된 연구는 실시되지 않았지만, 이 약은 전신적 효과를 나타내는 충분한 양이 흡수될 수 있다. 경구 메트로니다졸의 과량 투여시 구토, 경미한 방향감각 장애가 나타날 수 있다.

1) 치과용으로만 사용한다. 2) 작열감 및 자극, 눈물을 일으킬 수 있으므로 눈에 닿지 않도록 하고, 눈에 닿은 경우 충분히 헹군다. 3) 투여 시 일시적인 통증/자극이 나타날 수 있으므로 주의한다. 4) 양치 등 치태조절 하에 투여한다. 5) 투여 전에 치석제거술 등을 시술하는 것이 바람직하다. 6) 치주낭 깊숙이 약물이 도달할 수 있도록 주입기의 선단 부분을 깊게 삽입하여 주입한다. 7) 주입 직후 격렬한 가글(세구) 및 음식은 피한다. 8) 소아의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다. 9) 유효기한 또는 사용기한이 지난 의약품을 사용하지 않도록 한다.

미노사이클린염산염 개개의 성분에 대해 수집된 정보로, 국내(2001)에서 테트라사이클린에 대해 황색포도구균(63%), Coagulase 비생성 포도구균(43%), 엔테로콕쿠스 파이칼리스(81%), 엔테로콕쿠스 파이키움(23%), 대장균(59%)，폐렴간균(30%)，엔테로박터 클로아카이(30%), 세라티아 마르세센스(86%), 아시네토박터(74%)의 내성이 보고되었다.

1) 임상시험 정보: 치주낭 깊이 8 mm 이상, 임플란트 길이의 1/3 이상 골소실이 진행된 성인 임플란트 주위염 환자에서 이 약과 미노사이클린염산염 치과용연고의 유효성과 안전성을 비교 평가하기 위해 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 활성대조 제3상 임상시험이 실시되었다. 대상자는 이 약 또는 미노사이클린염산염 투여군에 1:1로 무작위 배정되었으며, 1주 1회, 4주간 치료를 받고 12주까지 관찰하였다. 치주낭 깊이가 8 mm 미만인 대상자는 평가되지 않았다. 4주를 초과하여 투여한 이 약의 안전성·유효성은 평가되지 않았다. 1차 유효성 평가변수는 베이스라인 대비 12주 시점의 Target site의 치주낭 깊이(PD) 변화량이었으며, 미노사이클린염산염 투여 군 대비 이 약 투여 군에서 통계적으로 유의하게 감소하였다(표 2 참조).

표 2. 베이스라인 대비 12 주 시점의 Target site의 PD 변화량(mm)

¹ 군 내 차이 검정에 대한 p-value(paired t-test or wilcoxon signed rank test)
² 투여군 간 비교를 위한 Linear Mixed Effect Model(Unstructured, 베이스라인 PD 값, 방문, 투여 군, 방문과 투여군간 교호작용)로부터 추정된 p-value

2) 독성시험 (1) 구강점막자극성: 기니픽에 이 약을 4일간 하악구강전정부에 반복 도포한 결과, 구강점막 자극은 관찰되지 않았다. (2) 메트로니다졸의 동물실험에서 만성적인 경구투여에 의해 발암성이 입증되었다.